La madre de Isaac ha oído la voz de Dios, que le ha dicho que sacrifique a su hijo para demostrar su fe. Isaac ha huido hacia el sótano, que está lleno de horripilantes criaturas. Con poco más que sus lágrimas como arma, Isaac deberá recorrer las distintas plantas del sótano para huir de su destino.
Este juego tiene vista desde arriba y puedes disparar lágrimas en cuatro direcciones: arriba, abajo, derecha y izquierda. Si te mueves mientras disparas podrás hacer que la trayectoria sea en diagonal. También podrás colocar bombas, que sirven para destruir rocas que te impidan el paso y dañar a los enemigos.
Como roguelike, este juego genera los niveles de forma procedural y deberás empezar de nuevo cada vez que mueras. Cada planta está dividida en salas que tienen puertas a las salas contiguas. Podrás ver un mapa que irá mostrando las salas que hayas visitado de la planta en la que estés. En las salas con enemigos deberás derrotarlos a todos para que las puertas se abran. Deberás encontrar la sala del jefe de planta y vencerlo para ir a la próxima planta.
En cada planta hay una sala con puerta dorada que contiene un objeto aleatorio que podrá aumentar tu velocidad de movimiento o la cadencia, poder o alcance de tus lágrimas. Otros objetos le darán un efecto especial a tus lágrimas y algunos te darán algún otro tipo de efecto pasivo. Un tipo de objeto lo podrás usar pulsando un botón, teniendo que completar un número de salas para recargarlo y poder usarlo de nuevo y solo podrás llevar un objeto de ese tipo. La puerta dorada de la primera planta estará abierta, pero para entrar en las de las siguientes deberás gastar una llave. Al vencer a un jefe de planta también recibirás un objeto y los objetos que vayas recogiendo irán cambiando el aspecto de Isaac.
En cada planta también hay una tienda donde habrá una selección aleatoria de objetos para comprar, pero necesitarás gastar una llave para abrirla.
Este juego fue creado por Edmund McMillen y Florian Himsl usando Flash. La banda sonora está compuesta por Danny Baranowsky.
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