Cuando los hermanos Edward y Alphonse Elric tenían 11 y 10 años respectivamente, intentaron utilizar la alquimia para resucitar a su madre, pero la transmutación humana es un tabú entre alquimistas y por un buen motivo. La alquimia se basa en la ley del intercambio equivalente, la cual establece que para obtener algo hay que entregar algo de igual valor y el precio de intentar resucitar a su madre fue la pierna izquierda de Edward y el cuerpo entero de Alphonse, aunque la transmutación no salió bien y lo que resultó de ella no podría describirse como humano. Edward, desesperado por haber perdido en el proceso a su hermano, entregaría su brazo derecho para poder vincular su alma a una armadura. Edward recibe implantes mecánicos para sustituir a su miembros perdidos y junto a Alphonse, que ahora tiene una armadura hueca por cuerpo, emprendería una búsqueda para hallar la forma de recuperar sus cuerpos.
Edward obtuvo el título de alquimista nacional a los 12 años debido a que podía realizar alquimia sin dibujar un círculo de transmutación, lo que es una habilidad muy rara que obtuvo por realizar la transmutación humana. El puesto de alquimista nacional le otorga grandes privilegios, como una financiación generosa para sus investigaciones alquímicas, pero le hace formar parte del ejército como un arma humana que será llamada cuando estalle el próximo conflicto bélico, así que los hermanos Elric están en una carrera contrareloj para recuperar sus cuerpos antes de que eso pase.
El país de los hermanos Elric, Amaestris, es una potencia militarista gobernada por un generalísimo, King Bradley. Este país está inspirado en la Europa de la primera mitad del siglo XX, contando con la tecnología de esa época: coches, trenes, tanques y armas de fuego. La alquimia es presentada como una ciencia que hay que estudiar para conocer la composición de los objetos y poder transmutarlos en otros más que un sistema de magia y esto se muestra desde el primer capítulo, donde Edward lista los componentes químicos que forman un cuerpo humano adulto.