En el episodio piloto Cartman es abducido por alienígenas y le introducen una sonda anal. Cartman intenta convencerse de que solo fue un sueño mientras los alienígenas secuestran a Ike, el hermano de Kyle, y éste intentará rescatarlo.
En esta temporada veremos como Stan es presionado por su tío Jimbo para que cace un animal y como Stan intenta que su perro deje de ser gay, lo que le llevará a un refugio para animales gays gestionado por Big Gay Al, quien hará su primera aparición aquí. El abuelo de Stan quiere morir porque ya es muy anciano, así que intenta hacer que su nieto lo mate para poder descansar en paz.
Para el especial de Halloween South Park se verá envuelta en una epidemia zombi, siendo el paciente cero Kenny, que, mientras lo embalsamaban después de morir en ese episodio, un accidente durante el proceso lo convierte en zombi. Mientras un niño africano hambriento es mandado por error a South Park cuando los niños donan a una ONG a cambio de un reloj digital, South Park acaba con una sobrepoblación de pavos mutantes debido a un experimento fallido de Mefisto, director del instituto de desarrollo genético de South Park, para combatir el hambre.
Durante esta primera temporada se introducirán personajes icónicos como Chef, el cocinero del comedor de la escuela y el único adulto al que los niños acuden para consultar con sus problemas, lo que suele acabar con él cantando sobre hacer el dulce amor a una mujer con su profunda y suave voz. El señor Garrison es el profesor de los niños y siempre usa una marioneta de mano, el señor Sombrero, al que trata como si tuviera vida propia y el cual dice lo que el señor Garrison no se atreve a decir él mismo. Terrance y Phillip son un dúo cómico canadiense cuyo humor se basa principalmente en chistes de pedos y su programa de televisión es el favorito de los niños. Sheila, la madre de Kyle, lidera una campaña para censurar el programa, argumento que luego se expandiría en la película “South Park: Más Grande, Más Largo y Sin Cortes”. Pip es un niño británico cuya única función en la serie es que los otros niños se metan con él. Su papel en la serie sería tomado posteriormente por Butters, que en esta primera temporada solo está como personaje de fondo sin diálogo. El señor Mojón aparecerá por primera vez en el especial navideño de esta temporada, siendo una criatura mágica navideña cuyo cuerpo es un excremento. Kyle intentará convencer a sus amigos de que el señor Mojón es real y no parte de su imaginación con poco éxito mientras su madre presiona al colegio para que la función de navidad no tenga alusiones al cristianismo, lo que da a pie a que todo el mundo intente eliminar de la obra lo que considere personalmente ofensivo. Jesús tiene un programa de televisión donde la gente puede llamar para consultarle y Satán llega a South Park para enfrentarse a él en la batalla final entre el bien y el mal, que tendrá lugar en forma de combate de boxeo. Al ver la diferencia entre peso y tamaño entre los dos, toda la gente hacen sus apuestas a favor Satán, hasta el sacerdote del pueblo, a excepción de una sola persona.
Para terminar la temporada el último episodio estará dedicado a la búsqueda por parte de Cartman de la identidad de su madre, quien era muy promiscua. Cartman no puede determinar quién es su padre solo escuchando testimonios de los hombres que estuvieron con su madre la noche en la que fue concebido, así que tendrá que acudir a Mefisto para que haga una prueba de paternidad, aunque la identidad del padre de Cartman se revelará en la siguiente temporada.
