Como el último capítulo de la primera temporada acabó con la intriga de saber quién era el padre de Cartman, la segunda temporada empieza con un especial de Terrance y Philips solo para alargar la espera hasta el segundo capítulo como una especie de broma por parte de los creadores de la serie. En este especial Sadam Hussein conspira para conquistar Canadá aliándose con un crítico que odia a Terrance y Philips, usando como rehén a la hija de Terrance para que el dúo se marche del país y vaya a Iráq mientras que este crítico, a cambio, ayuda a Sadam a infiltrarse en el país.

Al principio del segundo capítulo, cuando Mephisto estaba a punto de rebelar la identidad del padre de Cartman, éste recibe un disparo y Chef deberá llevarlo al hospital para que sobreviva, alargando la intriga hasta el final del episodio. Mientras Chef y los niños van al hospital para asegurarse de que Mephisto no muera, un equipo de televisión llega a South Park para filmar un programa sobre el crimen. Es entonces que una gran nevada asola South Park y este equipo queda encerrado con habitantes del pueblo como Jimbo, la alcaldesa y el señor Garrison, que no dudan en recurrir al canibalismo tras unas pocas horas de encierro. La revelación al final del episodio sobre la identidad del padre de Cartman resulta ser algo absurdo que luego se desmentiría en los episodios 200 y 201 de la 14º temporada, donde se desvelaría la auténtica identidad del padre de Cartman.

En el tercer episodio de esta temporada, cuando a Ike lo van a circuncidar, Kyle cree que el proceso consistía en cortarle el pene, así que él y sus amigos intentan evitarlo, pero Kyle descubre que Ike es adoptado, lo que hace que sienta que no es su verdadero hermano, así que Ike le hará recordar los momentos que vivieron juntos y le enseñará que no importa que no sean hermanos biológicos.

En el cuarto episodio, mientras hay un caso de un violador de gallinas en serie se descubre que el oficial Barbrady no sabe leer, así que éste renuncia a su cargo y tendrá que aprender a leer para recuperarlo. El perpetrador del crimen deja pistas sobre su próximo objetivo que hacen alusión a libros infantiles, así que Barbrady se irá acercando a la resolución del caso mientras aprende a leer. En su investigación nombra a Stan, Kyle, Cartman y Kenny como sus ayudantes y Cartman aprovecha esto para actuar como un policía deteniendo a gente y haciendo que respeten su autoridad a golpe de porra.

En el episodio quinto, los niños descubren que la enfermera tiene un feto muerto pegado en la cara, lo que les provoca una reacción de terror. Cuando Sheila, la madre de Kyle, se entera de la reacción de los niños, hace una campaña de sensibilización alrededor de la enfermera, pero a ésta no le gusta recibir toda esta atención y solo busca que la traten como al resto.

En el sexto episodio el programa de Jesús encuentra competencia en el programa sobre caza de Jimbo y su amigo Ned, lo que hace que la productora del programa de Jesús busque aumentar los índices de audiencia fabricando controversias, lo que le hará ganarse el infierno.

En el noveno episodio, la celebración en South Park de un festival de cine independiente causa que el pueblo se llene de gente pretenciosa venida de Los Ángeles y su dieta basada principalmente en tofu causa una alteración en el ecosistema de las alcantarillas, lo que hace enfermar gravemente al señor Mojón. Los niños intentarán remediarlo sin mucho éxito mientras que quienes organizan el festival intentan convertir South Park en otro Los Ángeles.

En el décimo episodio, cuando Kenny contrae la varicela, las madres de sus amigos deciden que será buena idea hacer que sus hijos se contagien para que pasen la enfermedad siendo niños, pero no les dicen nada y, cuando los niños averiguan esto, creyendo que sus madres intentaban matarles, planean su venganza.

En el 12º episodio, Wendy le pide a Stan que construya una casa club en el árbol para poder jugar a verdad o reto, siendo su intención ayudar a su amiga Bebe a juntarse con Kyle. Stan y Kyle se ponen a construir la casa club mientras Cartman decide construir la suya junto con Kenny para competir con ellos. Mientras, la madre y el padre de Stan se pelean y se separan en una serie de eventos que sucede cómicamente rápido, teniendo la madre de Stan un nuevo novio, pero acabarían por reconciliarse al final del episodio.

En el 14º episodio, cuando Chef acusa a un productor musical de haberle plagiado una canción que grabó hace 20 años, éste responde denunciándolo por acoso. Chef pierde el juicio porque el abogado del productor es el mismo que consiguió que se declarara inocente a O.J. Simpson. Este abogado usa la defensa Chewbacca, que consiste en ponerse a hablar de Chewbacca y de como su decisión de quedarse en Endor no tenía sentido para proseguir diciendo que el que se pusiera a hablar de Chewbacca durante el juicio no tenía sentido, todo con tal de confundir al jurado. El término defensa Chewbacca acabó acuñándose en el campo del derecho para referirse a la táctica de confundir al jurado hablando de temas que no tienen nada que ver en lugar de intentar refutar a la parte contraria.

En el episodio temático de Halloween, el 15º de esta temporada, Stan recibiría como regalo de la tía Flo un pez malvado que se dedicaría a matar gente y dejar los cadáveres en la habitación de Stan. La madre de Stan cree que su hijo es el responsable de los asesinatos, así que se dedica a deshacerse de los cuerpos para encubrir a su hijo. En este episodio también hace aparición un Cartman proveniente de una dimensión donde todo es lo contrario que en ésta, así que este Cartman es alguien amable que valora a sus amigos.

Durante esta temporada el señor Garrison pierde a su marioneta el señor Sombrero. El señor Sombrero resulta ser la personificación de la homosexualidad reprimida del señor Garrison y, tras su desaparición, el señor Garrison sustituye a su marioneta por una rama, aunque acabará por volver con el señor Sombrero.

En el 16º episodio, en el día de acción de gracias, Cartman se reúne con su familia para celebrar la fiesta y se trae con él a Stan, Kyle y Kenny, aunque la madre de Stan no le deja marcharse, así que Stan se escapa de casa para ir. Durante las fiestas el tío de Cartman, que estaba en prisión, se escapa y se esconde en el sótano de la casa junto a Charlie Manson. Charlie Manson, conmovido por especiales navideños, acabará arrepintiéndose de sus crímenes e intentará redimirse.

En el 17º episodio, Stan, Kyle, Cartman y Kenny son agrupados con Tweek para escribir un ensayo que luego tendrán que presentar ante el comité de South Park, que estará evaluando el trabajo del señor Garrison como profesor para decidir si debe seguir en su puesto de profesor. Tweek se comporta de forma muy nerviosa por su gran consumo de café, ya que su familia regenta un café. Tweek intenta avisar a sus compañeros de que unos gnomos le roban la ropa interior, pero nadie le cree. El padre de Tweek aprovecha que los niños tienen que presentar su trabajo ante el comité del pueblo para escribir por ellos un ensayo contra las grandes corporaciones, ya que una va a abrir un café en el pueblo que amenaza con dejar fuera del negocio a su café. Los niños tendrán que ocultar que no fueron ellos quienes escribieron el ensayo mientras que acabarán descubriendo que los gnomos de los que les avisaba Tweek eran reales y en verdad estaban robando ropa interior para, de alguna forma que no habían pensado aún, obtener beneficios.

En el último capítulo de la temporada, Stan y Kyle descubren a un hombre que ha pasado 32 meses congelado. Lo llevan a Mephisto, quien lo descongela. Los personajes tratan a este hombre congelado como si fuese un cavernícola, llegando Mephisto a recrear para este hombre el ambiente de 1996 y evitando que salga al mundo exterior, como si el año 1999 fuese muy distinto al 1996. Unos hombres trajeados acuden a Mephisto porque se han interesado en el hombre congelado y lo convierten en una atracción. Mientras, Stan y Kyle se pelearán por quién encontró al hombre congelado antes y quién tiene derecho a darle nombre.