El demonio Mundus ha conseguido dominar el mundo a través de acumular poder económico, haciéndose pasar por un empresario humano. Mundus controla los medios de comunicación y usa un popular refresco para controlar directamente la mente de las personas, pero le ha quedado un cabo suelto. Sparda, el demonio traidor, tuvo un hijo y Mundus quiere encontrarlo para acabar con él. Cuando Mundus localiza a Dante, el hijo de Sparda, le envía un demonio cazador que arrastra a Dante al limbo, una versión distorsionada del mundo humano habitada por demonios, pero a él se une la médium Kat, quien puede comunicarse con el limbo desde el mundo humano y le ayuda a derrotar al demonio que le persigue.
Kat le lleva a la organización a la que pertenece, «La Orden», que lucha desde las sombras contra el gobierno de Mundus. Para sorpresa de Dante, el líder de esta organización es Vergil, su hermano gemelo al que no ve desde niño. Éste le revelaría de que ambos son hijos de la unión entre un ángel, su madre, y un demonio, su padre, lo que les convierte en nefilims. Dante se uniría a la organización de su hermano y se dedicaría a llevar misiones de sabotaje para destruir las instalaciones sobre las que se asienta el poder de Mundus. Este juego es un reboot de la saga Devil May Cry, mostrando un nuevo enfoque muy distinto del de la saga original.
Dante utiliza para luchar su espada Rebellion y dos pistolas gemelas, Ivory y Ebony, adquiriendo más armas de fuego durante la historia entre las que podrás cambiar durante el combate. Su espada se puede transformar en distintas armas demoníacas o angelicales, siendo las armas demoníacas lentas pero fuertes y las armas angelicales realizarían ataques que cubren una gran área. Hay dos botones dedicados a los ataques cuerpo a cuerpo. Uno permite ejecutar distintos combos según si se deja una pausa o no entre ciertas pulsaciones y el otro sirve para ejecutar un ataque secundario según el tipo de arma, siendo el ataque secundario de la espada uno que lanza a los enemigos hacia arriba. También hay movimientos que se ejecutan pulsando dos veces la dirección hacia delante y el botón de ataque y otros que solo se pueden ejecutar en el aire. Para usar el arma demoníaca equipada durante el combate deberás mantener pulsado el botón correspondiente mientras pulsas los botones de ataque y para usar el arma angelical hay otro botón que funciona de igual manera, pudiendo cambiar entre las armas demoníacas y angelicales equipadas usando otros dos botones, habiendo un total de dos armas de cada tipo que irás consiguiendo a lo largo de la historia. Habrá enemigos que te obliguen a usar un tipo de arma para poder causarles daño y algunos de sus ataques en área no te dañarán si empuñas cierto tipo de arma.
Entre combates habrá abundantes secciones de plataformas, pero los controles del juego están a la altura para que dichas secciones sean disfrutables. Dante tendrá un movimiento de impulso que le permitirá moverse hacia delante en el aire y dos tipos de látigos que tendrá que usar para avanzar. Uno de ellos acercará ciertas plataformas mientras que otro servirá para que Dante se mueva hacia los puntos de anclaje marcados repartidos por el escenario. Es habitual que tengas que usar el látigo para moverte entre una sucesión de puntos de anclajes sin tocar el suelo y hasta atraer una plataforma con el otro látigo para poder evitar caer al vacío, todo esto combinado con el movimiento de impulso en el aire. El látigo también se puede usar en combate para arrastrar a los enemigos hacia Dante o hacer que Dante se mueva rápidamente a los enemigos.
El juego cuenta con un contador de estilo que irá subiendo de grado según sigas golpeando a los enemigos sin parar y evites que te golpeen. El contador no subirá si usas siempre el mismo movimiento, incentivando de esta forma el uso de todos tus ataques.
Este juego cuenta con textos y voces en castellano.
