Mientras Nero asistía al sermón de la Orden de la Espada, una religión que adora a Esparda como a un dios, un asesino misterioso con pelo blanco y gabardina roja desciende del techo y le dispara al líder de la orden en la cabeza. Nero luchará contra él para descubrir que no es humano y el asesino acabará escapando. Credo, el líder de los caballeros del la Orden de la Espada, le asigna a Nero la misión de perseguir al misterioso asesino, Dante, que fue visto dirigiéndose hacia el castillo Fortuna. Nero tampoco es humano. Tiene sangre demoníaca y su brazo derecho tomó la forma de la de un demonio cuando tuvo que proteger a Kirie, alguien muy especial para él y hermana menor de Credo. Justo después de que Dante atacara a la Orden de la Espada una horda de demonios ataca la ciudad. Nero se topará con que alguien ha estado abriendo un puñado de puertas al infierno y durante su búsqueda de Dante en el castillo Fortuna descubrirá que la Orden de la Espada oculta un terrible secreto y que ha estado experimentando con demonios para sus fines.
Nero usa como armas a Red Queen, un espadón con un mecanismo para calentar la hoja y prenderla en llamas, y a Blue Rose, un revolver con dos cañones. Para ejecutar los distintos combos que puedes hacer en el suelo con Red Queen deberás dejar una pausa entre ciertas pulsaciones. Al principio solo tendrás dos combos, pero podrás comprar más, como el que hace que Nero dé tajos amplios para lidiar con grupos de enemigos o el que golpea repetidamente el suelo con su espada. Si fijas a un enemigo y atacas con tu espadas mientras te mueves hacia atrás Nero lanzará al enemigo por los aires y si mantienes el botón de ataque pulsado, Nero saltará para ponerse a la altura del enemigo para poder continuar atacándolo en el aire. Podrás hacer un combo de varios golpes con tu espada en el aire y podrás comprar la habilidad de dar un espadazo hacia el suelo al mantener al objetivo fijado y pulsar hacia delante y el botón de ataque. También podrás comprar la habilidad para que Nero, mientras esté en el el suelo, avance rápidamente hacia delante y dé un tajo con su espada al mantener a un objetivo fijado y pulsar hacia delante y el botón de ataque. La Red Rose se puede calentar para que cause más daño y algunas técnicas lanzarán llamaradas si las usas mientras la espada esté caliente. Para ello tendrás que llenar uno de los tres indicadores de la espada y se vaciará un indicador cada vez que ataques con tu espada. Para ello hay un botón dedicado a ello. Deberás pulsarlo a un ritmo determinado hasta que se llene una barra para llenar un indicador y, mientras lo haces, tu personaje no podrá correr ni realizar otra acción. Así que hay otro método para llenar el indicador que consiste en pulsar el botón en el instante justo en el que atacas al enemigo, algo más práctico de hacer en medio del combate. Hay una mejora que hace que se llenen los tres indicadores al pulsar el botón en el momento justo, pero encontrar cuándo pulsar el botón para que se llenen los tres indicadores en lugar de uno es más difícil.
Imágenes tomadas de la versión de PC de Devil May Cry 4: Special Edition
Nero podrá agarrar a enemigos con su brazo demoníaco. Al agarrar a un enemigo Nero realizará automáticamente un ataque mientras lo agarra según el tipo de enemigo. A algunos los estampará contra el suelo, a otros los lanzará hacia delante y a ciertos enemigos les agarrará el arma y los atravesará con ella. En un punto de la aventura conseguirás la habilidad de mantener agarrado a un enemigo para usarlo como escudo manteniendo pulsado el botón de agarre, pudiendo realizar otras acciones mientras usas al enemigo como escudo. El brazo demoníaco también tiene la capacidad de atraer a enemigos pequeños o hacer que Nero se acerque rápidamente a enemigos grandes si pulsas el botón de agarre mientras fijas a un enemigo, pudiendo comprar mejoras para aumentar el alcance de esta técnica.
En un punto de la aventura Nero conseguirá a Yamato, la espada del hermano de Dante, lo que despertará su Devil Trigger. Este modo podrás activarlo al llenar la barra de Devil Trigger atacando enemigos y durará hasta que se vacíe la barra, pudiendo comprar mejoras para aumentar el máximo de la barra y para que se vacíe más despacio. El Devil Trigger de Nero hará aparecer a una figura espectral que atacará cuando lo haga Nero. También lanzará espadas de energía a los enemigos a los que Nero dispare. Mientras esté en este modo, Nero recuperará salud gradualmente y podrás comprar técnicas para usar durante este modo.
En la segunda mitad del juego controlaremos a Dante, el cual tiene un modo de control parecido al que tenía en Devil May Cry 3, solo que ahora podrás cambiar de estilos durante el combate y las subidas de nivel de los estilos se compran en la tienda, en lugar de tener que ganar experiencia usándolos. Dante conseguirá hasta tres armas de fuego y tres armas demoníacas durante la aventura y podrás cambiar entre ellas pulsando un botón. En esta segunda mitad Dante recorrerá los mismos lugares que Nero, pero en orden inverso, y a este reutilizado de niveles se añade el hecho de que los jefes también sean reciclados de la parte de Nero, aunque al menos se introducen enemigos normales nuevos.
Este juego tiene la mecánica de nivel de estilo tan característica de la saga que te calificará según tu rendimiento en combate. Tu nivel de estilo subirá si combinas distintos ataques y bajará al recibir daño o si pasas mucho tiempo sin atacar. También recibirás una calificación de tu rendimiento al finalizar una misión. Aunque este juego esté dividido en misiones deberás pasar por los mismos puntos en distintas misiones, ya que el objetivo del juego suele ser conseguir ciertos objetos para usarlos en ciertos sitios y así abrir el camino.
Este juego dispone de textos en español y voces en inglés.
