Al luchar contra un dios jabalí enloquecido por la rabia y el odio para proteger su aldea, el príncipe Ashitaka recibe una herida maldita en el brazo que se irá extendiendo por su cuerpo hasta matarlo. En el cuerpo del jabalí encuentran incrustada una bola de hierro, que es lo que había hecho que el jabalí enloqueciera. Ahora Ashitaka deberá viajar hacia el oeste, siguiendo el rastro del jabalí, para averiguar qué le pasó. Acabará por toparse con el conflicto entre los habitantes de una ciudad fortificada y los espíritus protectores del bosque cercano.
La ciudad se dedica a la extracción del hierro y a trabajarlo en su fragua. Está dirigida por una mujer llamada Eboshi, que se ha dedicado a acoger a grupos desfavorecidos como leprosos o prostitutas que saca de los burdeles. Para extraer el hierro de la montaña cercana, tuvieron que talar el bosque que la cubría.
Los espíritus del bosque les guardan rencor a la gente de la ciudad por ello y van realizando sus ataques contra la gente de la ciudad. Entre un grupo de lobos que atacan la ciudad se encuentra la joven Ran, a la que la gente de la ciudad se refiere como princesa Mononoke. Ran fue criada por la gran diosa loba y quiere matar a Eboshi para proteger el bosque.
Ashitaka acabará por entrometerse intentando parar este conflicto entre el progreso humano y la naturaleza. Mientras, un ejército de samuráis intentará hacerse por la fuerza con el hierro de la ciudad.
Esta película fue escrita y dirigida por Hayao Miyazaki y la banda sonora fue compuesta por Joe Hisaishi.
