El superhéroe Metroman, el supervillano Megamind y la periodista Roxane están envueltos en una rutina donde el malo secuestra a la periodista, se enfrenta al héroe y el bien triunfa. Una y otra vez. Hasta que en uno de estos enfrentamientos, Megamind encierra en una cúpula de cobre a Metromind, que, en un absurdo golpe de suerte, resulta ser su única debilidad. Esto permite que Megamind le dé de lleno con su rayo de la muerte y matarlo. Y, con la única persona capaz de detenerlo muerta, Megamind se hace con el control de la ciudad.

Tanto como Megamind como Metroman fueron enviados a la Tierra cuando eran bebés para salvarlos de la destrucción de sus respectivos planetas. Metroman calló en la casa de una familia rica mientras que Megamind cayó en una prisión, donde sería educado por los presos. Metroman y Megamind fueron al mismo colegio, donde Metroman era popular y admirado y Megamind era marginado y sus intentos de ganar la aprobación y admiración del resto de la clase con su habilidad para la tecnología acababan en desastre. Esto hizo que Megamind pensaba que lo único que se le daba bien era hacer el mal.

Después de haber dominado la ciudad y de haber sembrado el caos, Megamind empieza a sentirse vacío y a añorar sus enfrentamientos con Metroman, que era lo que le daba sentido a todo esto de sus planes malvados y sus secuestros a Roxane. Como solución a ese vacío, decide darle a alguien los poderes de Metroman para crear a un nuevo superhéroe que le haga frente. Desgraciadamente, de forma accidental, es Hal, el cámara de Roxane, quien recibe los superpoderes. Hal intenta de forma muy torpe impresionar a Roxane con sus nuevos poderes para conquistarla, pero ésta lo rechaza. Al no quedarse con la chica, Hal no ve ninguna razón para ser un héroe y usa sus poderes en su propio beneficio, convirtiéndose en un villano. Con Metroman muerto, solo Megamind, el antiguo supervillano de la ciudad, puede detenerlo.

Esta comedia está dirigida por Tom McGrath y escrita por Alan J. Schoolcraft y Brent Simons.La banda sonora está compuesta por Lorne Balfe y Hans Zimmer.